對于甲基嗎啉氧化物的結果分析。通過對于甲基嗎啉化合物的實驗研究表明,化合物甲基嗎啉對細胞株A2780增殖抑制能力結果顯示,在保證R2基團相同時,三氮唑上引入芳雜環后化合物活性不高,化合物16、17、21對A2780增殖抑制能力均不及對照藥。
但是在R1相同時,嘧啶環2位苯環上接入鹵素基團增加化合物疏水性可增強化合物的細胞滲透能力從而提高其活性,化合物24上引入一個氯原子后得到25,抑制率增加了20% 左右。
樣品濃度為10μmol / L 時,大多數化合物均表現出一定的抑制活性,其中,甲基嗎啉化合物14,25優于兩個對照藥,對A2780人卵巢癌細胞抑制率達到76%、77.2% ,是潛在的PI3K抑制劑。而甲基嗎啉化合物14和25小鼠體內代謝情況進一步研究化合物14與25在小鼠體內藥代動力學性質。
取健康昆明種小鼠30只,雄性,體重18~20g。灌胃給予甲基嗎啉化合物14和25,給藥20mg/kg,藥物以DMSO/吐溫80/質量分數0.5%CMC-Na配制(體積比4∶4∶92)。
實驗前禁食12h,自由飲水。給藥后2h統一進食。每個時間點3只小鼠,經小鼠眼球后靜脈叢取血0.3mL,置肝素化試管中,11000r/min離心5min,分離血漿,于-20℃ 冰箱中冷凍。小鼠灌胃給予化合物14和25后,藥代動力學參數見表3。
化合物14在小鼠體內代謝數據表明,雖然藥時曲線面積較大,但半衰期太短,為2.0h,這樣為維持藥效就需多次重復給藥,容易造成毒素累積,而化合物25代謝優異,AUC0-∞為34193(ng·h)/mL,藥物在血液中的總量較大,吸收良好,并且有較為合適的t1/2(3.20h),藥物在體內清除速率理想。值得進一步研究。
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